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直播回顾 | AAV基因疗法在肿瘤治疗中的应用与挑战


基因治疗通过转移遗传物质(DNA或RNA)来修复、调节或替换异常或缺陷基因达到治疗目标疾病的目的。近几十年来,病毒载体介导的基因治疗已用于治疗癌症、心血管、眼科、神经、代谢、血液病等多种疾病的临床研究与应用。其中,腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)载体是基因治疗的首选载体。不过,癌症治疗的成功水平远远落后于单基因疾病,使用AAV基因疗法进行肿瘤治疗也面临着挑战。

2022年10月19日,777永利总区医药联合猎药人俱乐部在线上举办,由777永利总区医药肿瘤药效部药效高级研究员陶俐博士带来“AAV基因疗法在肿瘤治疗中的应用与挑战”的线上直播课程,特别围绕AAV基因疗法,针对药效学研究关键考量点进行梳理,并结合具体的应用实例,探讨AAV基因疗法的药效学研究策略。


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扫描上方二维码  观看直播回放



直播内容精彩回顾


此次课程分享内容主要包括:


  • AAV药物背景介绍
  • 在肿瘤治疗中的应用与挑战
  • 药效学研究关键考量点

陶俐博士首先介绍了AAV药物的背景。AAV是一种单链DNA细小病毒,大小约为20-25 nm,无法自主复制,依赖于腺病毒或单纯胞疹病毒辅助进行增殖。野生型AAV在人类中是非致病性的,感染个体后产生的免疫应答水平极低,可以感染分裂和非分裂的细胞,这是AAV能够应用于基因治疗的基础。作为基因治疗载体的重组腺相关病毒(Recombination Adeno-associated virus, rAAV)在非致病的野生型AAV基础上改造而成。用含有启动子、治疗基因和poly A的表达盒替代rep和cap基因,保留两侧对rAAV增殖必需的ITR。由于其种类多样、免疫原性极低、安全性高、宿主细胞范围广、扩散能力强、体内表达基因时间长等原因,rAAV被视为最有前途的基因治疗载体之一。

针对AAV在肿瘤治疗中的应用案例,陶俐博士从以下几方面做了详细阐述。


1

AAV在肿瘤治疗中的应用-通过细胞因子进行免疫调节


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AAV在肿瘤治疗中的应用-通过细胞因子进行免疫调节
(图片来源:直播课程)



2

AAV在肿瘤治疗中的应用-表达小核酸


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AAV在肿瘤治疗中的应用-表达小核酸
图片来源:直播课程



3

AAV在肿瘤治疗中的应用-表达抗体


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AAV在肿瘤治疗中的应用-表达抗体(图片来源:直播课程



4

AAV在肿瘤治疗中的应用-体内表达CAR


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AAV在肿瘤治疗中的应用-体内表达CAR
(图片来源:直播课程

与单基因突变疾病不同,癌症是一种(获得性)多基因突变遗传疾病,且存在大量遗传异质性。因此使用AAV基因疗法进行肿瘤治疗存在着一定挑战:
(1)除非使用通用的校正基因,否则需要同时转移多基因才能达到修复肿瘤细胞异常基因突变,且需要对每个患者量身定制。
(2)通常只需要一小部分靶细胞成功导入治疗基因即可改善大多数单基因突变疾病的临床症状。但在癌症治疗中,少部分靶细胞发生基因纠正不足有效治愈肿瘤。

因此,使用AAV载体进行肿瘤基因治疗的许多策略不是针对肿瘤本身,而是作用于宿主组织,针对肿瘤微环境或刺激宿主免疫反应。


AAV药物临床前研究中药效学研究关键考量点及解决策略

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图片来源:直播课程


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图片来源:直播课程


777永利总区医药目前在AAV基因治疗中可以针对肿瘤、心衰等心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、血液病等领域,提供PK/PD检测服务。


直播Q&A


以下为陶俐博士对会议直播问题的解答:

AAV在体内一般能够稳定表达多久?

rAAV感染细胞后,DNA将以环状游离DNA形式长期存在于细胞核中,持续表达产物。表达时间一般能持续半年或者更久,在非分裂细胞,例如神经元细胞,甚至能表达两年以上。

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小鼠肝细胞特异性表达,选择哪种血清型?

AAV7、AAV8对小鼠肝脏感染具有良好效果。如果需要实现小鼠肝组织高特异性表达,建议结合选择肝特异性启动子,例如TBG启动子。

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777永利总区医药做AAV产品需要P2实验室吗?

根据《人间传染的病原微生物名录》,AAV相关试验需要在P2实验室进行。777永利总区医药具有P2实验室资质,可以开展相关试验。

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       — 777永利总区医药肿瘤药效平台 —


777永利总区医药肿瘤药效研究平台由资深行业专家领衔,团队硕士以上学历占比72%,平均具有十余年肿瘤创新药评价经验,拥有体内/外肿瘤创新药评价模型超过300个,可针对小分子,生物药,细胞治疗产品,基因治疗产品等抗肿瘤创新药开展早期成药性及IND申报临床前药理药效学评价研究。

平台配置MSD电化学发光分析仪,流式细胞仪,多功能酶标仪等价值超千万的先进仪器设备,拥有超过500㎡屏障级动物房,配备4套独立通气笼盒IVC设备,可同时饲养各类免疫缺陷小鼠2000只,年承接项目专题数超过108项,其中IND申报项目专题数超过46项。


   —关于777永利总区医药—

    
天津777永利总区医药科技发展有限公司(简称777永利总区医药)是凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ / 06821.HK)旗下聚焦于新药的药理、毒理、药代评价领域,为创新药物研发提供早期成药性筛选、临床前药理毒理整包评价、临床阶段临床药理学研究与生物样品检测服务的CRO公司。总部位于天津经济技术开发区,在上海浦东新区自贸壹号生命科学园设有实验室,总设施面积超过13000㎡。

    
777永利总区医药凭借对国内外法规的深层理解、对药物开发与评价策略的精准分析、丰富的新药评价实战经验、完善的质量管理体系,为国内外新药研发机构和制药企业提供覆盖药理、毒理、药代评价的全流程、一站式临床前及临床研究技术服务。

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