导读：

小分子化药、抗体药后，核酸药物有望成为第三大类型药物

与小分子化药、抗体药物相比，小核酸药物拥有更加广泛的靶点选择范围，成药概率更高。传统小分子药物的主要局限性是它只针对某些特定的蛋白质，即使是特异性结合的单抗，也是靶向细胞表面受体。相较而言，siRNA 和 miRNA理论上可以调控所有转录过程中涉及的 RNA，为疾病治疗开辟了一种全新的治疗方法。核酸药物的开发曾因核酸的不稳定性、生物利用度低、递送困难等因素导致发展缓慢，但现阶段新的化学修饰和新型递送系统大大改善了核酸性质的不稳定，可成药性大大提高，有望掀起继小分子化药、大分子抗体后的第三类开发药物浪潮。

核酸药物的研发历经了 40 多年的发展，总体发展可大致分成 3 个阶段，期间有过 2 次危机，现已进入快速发展期。1956 年，科学家发现双链 RNA 在 RNA 沉默中扮演了重要的角色，由此拉开了基于 RNA 研发药物的序幕。1978 年，哈佛大学科学家设计了一段与 RSV 的 35S RNA 序列互补的核苷酸链，可以抑制病毒复制，这段序列就是 ASO，20 年后首个 ASO 治疗药物 Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美国批准上市。1998 年 RNA 干扰机制被发现，2002 年研究发现小鼠体内的 siRNA 可降低基因表达。2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件，后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在 2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件，患者死亡率偏高；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展；2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc相关技术的文献，这也成为小核酸药物开发中最重要的递送技术之一。2018 年，全球首个 RNAi 药物 Patisiran （商品名：Onpattro）获得 FDA 批准上市，该药物用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病，由 Alnylam公司开发。

全球研发热情高，大型 MNC 纷纷布局

RNA 疗法的发展潜力也越来越受到资本的关注，根据《RNA therapeutics on the rise》数据可知，RNA 疗法相关公司，不论是在一级市场的融资金额还是二级市场中的市值表现，都在迅速增加；研发寡核苷酸的上市公司市值自 2005年到 2020 年增加了 94.2%。三家 mRNA 代表企业，Moderna、BioNTech、CureVac 自 2015 年以来共吸引了 28 亿美元的私人投资。从 2017 年开始，RNA 相关小分子开发公司融资金额开始变多。

国金证券对 2006-2022 年医药魔方中 RNA 疗法相关投融资记录进行统计，从融资轮次维度，我们发现了国外企业在 IPO、并购、增发上更为活跃，而中国企业的投融资会更多的集中在天使轮和 A 轮。

核酸领域收并购活跃，大型 MNC 入局核酸药物赛道。起初，核酸药物的研发由小型 Biotech 公司推动，但从近年相关的交易中我们可以看出，诺华、罗氏、礼来、强生、阿斯利康等 MNC 巨头通过收并购、引进的方式增加核酸药物的布局。

由罕见病到慢病到肿瘤，核酸药物开发潜力无限

核酸药物拥有更广阔的靶点选择，化学修饰和递送系统加速成药

RNA（核糖核酸，Ribonucleic Acid）是由核糖核苷酸通过磷酸二酯键聚合形成的大分子，在遗传编码、转录、调控等环节发挥作用。根据弗朗西斯·克里克于 1859 年提出的中心法则可知，具有细胞结构的生物的遗传信息遵循从 DNA（脱氧核糖核酸）转录给 RNA，再由 RNA 翻译成蛋白质，生物体的性状通过蛋白质的表达来呈现（某些病毒中还存在RNA 自我复制/以 RNA 为模板逆转录成 DNA 的过程）。

与其他药物联用，小核酸药物试水“乙肝功能性治愈”

HBV 是由乙肝病毒引起的传染病，慢性 HBV 感染可能会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌，且很少可以实现功能性治愈（患者停止治疗后保持乙肝表面抗原阴性（伴或不伴有乙肝表面抗体出现）、HBV DNA 检测不到、肝功能指标正常的状态），患者基本需要终身服用药物。中国是乙肝大国，根据弗若斯特沙利文预计，2022 年在中国约有 1800 万乙肝患者，由 HBV 感染引起的原发性肝癌和肝硬化患者比例高达 80%和 60%，乙肝功能性治愈存在非常大的临床未满足需求。小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望。HBV 是由部分松弛环状双链 DNA 基因组组成，可以转录成不同长度的 RNA；DR１和 DR2 是 HBV 中高度保守的两个片段，针对其设计小核酸药物，可以诱导 mRNA 的降解。

主流的乙肝治疗药物是核苷酸/核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）和干扰素。NRTI 可以抑制病毒载量到无法检测的水平，但如果停药，患者会出现反弹；因此，乙肝患者往往需要终身服药来抑制病毒复制。然而，部分接受 NRTI 治疗的乙肝患者会出现肾毒性和骨毒性的情况。干扰素也可以有效的清除病毒，但普通的干扰素半衰期短，需要隔天注射；因此，需要长效干扰素来提高患者的依从性。利用干扰素治疗也存在无法耐受的问题，治疗价格较 NRTI 也更高。

现有临床数据已经验证小核酸药物对降低 HBsAg有效，联合疗法效果更佳。目前，走在全球前列的小核酸药物已经有二期临床数据读出，比如强生的 JNJ-3989、GSK 的 epirovirsen、Vir 的 VIR-2218、Arbutus 的 AB-729。从中，我们可以看出，乙肝患者在接受小核酸药物治疗后体内 HBsA 会出现显著下降，但单药对于“功能性治愈”存在一定的挑战性；联合疗法的治疗效果更优，例如 VIR 利用小核酸药物 VIR-2218 联用中和抗体 VIR-3434 的二期临床显示绝大多数患者在治疗结束时 HBsAg 的绝对值不超过 10 IU/mL。

现阶段 RNAi 主要用于罕见病的治疗，但在慢病、肿瘤领域都有研发中的候选药物；预计未来 RNAi 行业会因为扩展到慢病、肿瘤领域而迅速扩容。整个 RNAi 的市场可以分成罕见病、常见病（包括慢病）、肿瘤三大领域，根据弗若斯特沙利文预测显示，2020 年全球 RNAi 市场规模为 3.62 亿美元，预计 2030 年该市场有望达到 250 亿美元。中国 RNAi市场在 2022 年预计为 400 万美元，2025 年有望达到 3 亿美元，年复合增长率超 300%。