多肽药物是一类以氨基酸为基本结构单位的药物，与蛋白质在本质上没有明确的划分界线。FDA曾在2020年将“蛋白质”解释为具有明确定义的序列且大于40个氨基酸的任何α氨基酸聚合物，据此将小于等于40个氨基酸的肽链定义为多肽药物。
“多肽”这一概念在1902年被首次提出，在同一年人们首次发现了一种叫做胰泌素的多肽物质，迄今为止，人类已从生物体内发现了数万种多肽类生物活性物质，涉及激素、神经、细胞生长、生殖、肿瘤病变、神经激素递质及免疫调节等诸多领域，对多肽药物的发现和研发起了极大的推动作用。出于安全性考虑，国内外药品审评部门对药物的毒性研究及安全性评价制订了一系列指导原则和要求。但针对多肽药物独立的指导原则和要求还是比较少。虽然多肽药物的安全性评价内容与传统的小分子化学药物存在共性部分，但多肽药物也具有其独特多样的结构及生物活性，种属特异性、免疫原性以及不可预测的多效性等，这些特性均不同于传统的化学药品，所以在进行多肽药物的安全性评价时，要参考小分子药物安全性评价的原则，同时还应考虑多肽药物其自身的特殊性。
安全药理学研究内容与一般化学药物的研究相似。通常会进行心血管、呼吸、中枢神经系统的安全药理学评价，可能需要根据药物本身的药理作用靶点和排泄途径，增加对于消化系统和肾脏的评价。虽然没有明确的指导原则规定多肽药物必须进行hERG试验和全面的QTc评估，但目前获批的多肽药物中大部分药物进行了hERG试验。根据上市的FDA资料提示，多肽类药物对于hERG试验的敏感性可能并不高，即多肽类药物可能不会通过影响hERG通道导致QTc间期的延长。
虽然ICH M3(R2)指导原则有指出多肽不属于该指南的范围，而ICH S6(R1)指导原则表明可能适用于化学合成多肽。但从申报数据表明，大多数多肽药物的一般毒理学研究是还是按照类似于ICH M3(R2)的小分子原则进行评价。重复给药毒性试验期限大多遵循ICH S4指导原则，通常啮齿类动物选择大鼠，非啮齿动物选择犬和猴。合成肽和重组肽由于其高特异性，有限的细胞渗透性等特点，较少出现多器官毒性；非核糖体类多肽（大多为抗菌肽）可能存在脱靶毒性，一般包括与组胺释放有关的临床症状以及肝脏和/或肾脏毒性，这可能与这类多肽渗透性较高、用于抗菌治疗的高剂量有关；对于皮下或肌肉注射的肽类药物，注射部位通常会出现瘙痒、肿胀、发红、疼痛、触痛，以及坏死的组织病理学等表现。多肽药物是作为激素的类似物或拮抗剂，而激素在大多情况下是生殖健康和胎儿发育所必需的，所以多肽药物大多数都进行了生殖与发育毒性评价。根据供试品的临床拟用情况，必要时还应进行幼龄动物的毒性研究。根据ICH S6（R1）指导原则，因为重组产品不会直接与DNA或其他染色体发生相互作用，故该产品无需进行遗传毒性研究。但从目前的申报资料来看，多数多肽药物进行了遗传毒性评估，包括Ames以及体内、外染色体畸变试验，研究结果基本都是阴性。多肽难以简单地归属于小分子化学药物或生物制品。化学合成和重组的多肽药物，有可能在人体中诱发免疫原性反应。Mayur S. Mitra等人整理了从1998-2019年间FDA批准的共46种多肽的非临床研究信息，其中有62%的药物在非临床研究中ADA呈阳性，87%的药物在临床研究中ADA呈阳性；上述结果表明多肽药物产生抗体的可能性还是比较高的。在临床上，对ADA测试呈阳性的药物中，有90％产生的ADA阳性对药物的药代或药效并未产生影响。相较于小分子药物，多肽药物进行致癌性研究的比例更低，然而，应该注意的是，如果是长期用药的多肽类药物，对致癌性进行研究也是非常重要的。截止目前，全球已有超过100个多肽药物获批上市，其中瑞林类、生长激素/生长抑素类、促甲状腺激素类、胰高血糖素样肽类产品是多肽市场的主角，常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学等有关。由于多肽兼具化药和生物药的特点，且尚无专门针对多肽药物非临床研究的指导原则和技术指南，所以在进行临床前毒理学评价时，应采用case by case的原则，参照各指导原则中对应的各具体规定并结合药物自身特点进行设计。
参考文献：
[1]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance on Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals [ICH M3(R2)]. June 2009.
[2]Food and Drug Administration, International Consortium of Harmonization Guidance Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals [ICH S6(R1)]. May 2012.
[3]Development of peptide therapeutics: A nonclinical safety assessment perspectives. V. Mayur S. Mitra et al. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 2020(117), 104766.
[4]Nature Reviews Drug Discovery: Trends in peptide drug discovery, 2021(20): 309-325.
[5]历保秋. 多肽药物研究与开发[M]. 2011年7月第1版. 人民卫生出版社, 2011.
