多肽药物是一类以氨基酸为基本结构单位的药物,与蛋白质在本质上没有明确的划分界线。FDA曾在2020年将“蛋白质”解释为具有明确定义的序列且大于40个氨基酸的任何α氨基酸聚合物,据此将小于等于40个氨基酸的肽链定义为多肽药物。
一、多肽药物非临床安全性评价的考量点 1 ✦ 安全药理研究
安全药理学研究内容与一般化学药物的研究相似。通常会进行心血管、呼吸、中枢神经系统的安全药理学评价,可能需要根据药物本身的药理作用靶点和排泄途径,增加对于消化系统和肾脏的评价。虽然没有明确的指导原则规定多肽药物必须进行hERG试验和全面的QTc评估,但目前获批的多肽药物中大部分药物进行了hERG试验。根据上市的FDA资料提示,多肽类药物对于hERG试验的敏感性可能并不高,即多肽类药物可能不会通过影响hERG通道导致QTc间期的延长。
2 ✦ 一般毒性研究 3 ✦ 生殖毒性研究 4 ✦ 遗传毒性研究 5 ✦ 免疫原性研究 6 ✦ 致癌性研究 结语 截止目前,全球已有超过100个多肽药物获批上市,其中瑞林类、生长激素/生长抑素类、促甲状腺激素类、胰高血糖素样肽类产品是多肽市场的主角,常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学等有关。由于多肽兼具化药和生物药的特点,且尚无专门针对多肽药物非临床研究的指导原则和技术指南,所以在进行临床前毒理学评价时,应采用case by case的原则,参照各指导原则中对应的各具体规定并结合药物自身特点进行设计。