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核酸药物是一种从基因转录直到蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法，不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物成分由特定序列的核苷酸构成，利用核酸分子对基因的转录、加工、翻译或调控功能从疾病源头进行干预。与传统药物相比兼具“治标治本”功能，靶点丰富；有着数字化设计优势，能够大大加快其研发速度；将许多疾病由“不可治”变为“可治”，将许多靶点由“不可成药”变为“可成药”；疾病谱范围广泛，还可由短效药延长到长效、甚至超长效，潜力巨大。
回顾核酸药物的发展，从上世纪60年代初发现mRNA分子，到2006年RNAi技术获得诺贝尔奖，从首个ASO药物Fomivirsen上市再撤市，再到2014年GalNac递送系统的开发，核酸药物研发历经波折迎来拐点，2016年后多款重磅小核酸药物陆续上市，mRNA疫苗也因2019年疫情爆发催化新冠商业化神话，将核酸制药产业推向高潮！
中国核酸制药产业在“第三次制药革命”的高歌下踏浪厚积，用“中国速度”迅速完成了化学修饰、递送技术、乃至上下游原辅料、设备、生产工艺的积累，核酸药物未来的想象空间无比巨大，中国核酸制药产业谱写的故事开篇引人入胜，未来可期！而在中国核酸制药产业破浪前行的路上，离不开富有核酸药物创新精神的企业家、科学家、投资者及科研人员的贡献，为此猎药人俱乐部携手行业相关媒体伙伴，共同推出《RNA猎药人》系列访谈栏目，为推动未来中国核酸药物产业的发展提供洞见，指引方向。
引言 Foreword 访谈纪要 Q1：请谷博士做简要的自我介绍，包括您的学术以及从业经历。什么契机选择加入777永利总区医药？
谷元博士：我加入777永利总区医药是在2021年，专业背景是药代动力学方向，博士毕业后，十多年来一直在CRO行业从事相关的项目研究和运营管理工作。
加入777永利总区医药的契机，一方面是因为777永利总区医药在成立之初的定位是药代研究和临床检测，与我本身的专业方向和工作经验是非常匹配的，可以充分发挥自身的专业优势。当然，现在777永利总区医药已经进一步拓展了成熟的药效和毒理的业务，对我来说更是非临床评价业务领域的拓展和延伸。另一方面，在初创时期参与公司从0到1的体系搭建过程，是非常难得的可以丰富自己工作维度的经历。更为关键的是，在CRO行业内工作多年，我一直认为科学性和规范性是本行业发展的根基。777永利总区医药“科研型CRO”的服务理念深深吸引了我，这也是我加入777永利总区医药的初心。
所谓“科研型CRO”，指的是提供更具有“科学性”的技术服务：从方案的科学合理设计，到实验数据的充分解读，再到帮助申办方深度挖掘和表征产品的特点和差异化特质，不仅仅是纯粹作为一个“被动的乙方”来定位角色，更多的是以一种合作关系，与申办方一起把产品的特点、风险、优势表征出来。更长远来讲，我也希望基于我们的理念和经验，加深CRO行业在整个生物医药行业开发和技术服务链条中的“科学性”定位，更多的参与到制药行业新技术、新平台的开发进程中。
Q2：请您介绍777永利总区医药的小核酸药物一站式评价平台。目前全球范围内尚无针对寡核苷酸药物的非临床评价技术指导原则，777永利总区医药如何制定非临床评价思路？
777永利总区医药制定小核酸药物非临床评价思路总体会遵循“层层递进”的原则：
首先，基础框架设计，总体方向上参考ICH部分通用指导原则（尤其要关注M3、S6指导原则），并按照新化学实体进行申报和管理。其次，我们会匹配小核酸药物的特点做适应性方案设计，进一步参考与寡核苷酸类药物特点相适应的技术资料。比如FDA发布的《Clinical Pharmacology Considerations for the Development of Oligonucleotide Therapeutics Guidance for Industry》，从临床端关注的要点来指导非临床实验设计；也可以参考寡核苷酸安全性工作组 (OSWG) 的一些共识文章，其中会有一些更具体的关于非临床研究的推荐，为我们的适应性方案设计作参考。最后，不同案例的方案设计思路和策略也不同。小核酸药物具有多种作用机制、修饰位点、递送技术、给药途径等，对药效、组织分布、代谢稳定性、免疫反应、毒性特征等影响都不同，在体内生物学行为和临床应用上存在差别和不确定性，应遵循“具体情况，具体分析”的原则。
Q3：小核酸开发不同阶段（早筛/PCC/IND/临床/上市后），非临床评价研究内容有何侧重点？
在进入PCC阶段后，需要在体外实验的基础上进一步开展动物体内的相关研究，评估几个候选化合物在相关动物种属体内药效强度和持久性差异，检测靶标mRNA、蛋白以及相关药效指标的初步量效和时效特征。同时，会选择小鼠/大鼠、猴开展体内PK研究，考察基本的动力学特征，重点关注暴露量、暴露形式、半衰期、组织分布特征等。除了基本的动物体内药效验证和动力学处置特征表征外，选择小鼠/大鼠、猴作为实验动物，考察初步的动物体内毒性特征也是至关重要的，要额外关注免疫毒性相关指标，以及肝、肾组织中的TK暴露水平，并综合临检指标和组织病理学的结果，分析不同候选化合物的毒性差异。
一旦确定了后续推进的候选化合物，在支持IND申请的非临床评价阶段，需要在规范体系下进行更全面、更规范的系统性药效、药代和毒理评价，应基于前期PCC阶段研究获得的结果做更充分的方案设计，如种属选择、剂量、间隔、周期、指标、基质等，以及科学合理的数据解读，尤其是NOAEL剂量的判定，小核酸药物有其共通的毒性特征表现，比如肾小管或肝枯否细胞嗜碱性颗粒、细胞空泡化、给药部位的细胞浸润等，如何综合分析、合理判定NOAEL剂量，直接关系到后续临床剂量的设置及临床研究方案设计。
Q4：作为“科研型CRO”，我们的技术和服务优势体现在哪些地方呢？ 谷元博士：作为科研型CRO，赋予新药研究更多的科研内涵是我们的优势所在。首先，有针对性的对评价技术和体系提前布局。每当有新的靶点、递送系统、修饰技术面世，我们会提前思考技术层面难题，例如可能存在的安全性风险、如何设计实验方案，将实验的不同数据进行梳理和总结。其次，根据产品的设计目标和注册目标制定实验方案。结合产品特点评估是否需要在基本的框架研究内容基础上补充额外的、与产品特点相匹配的实验，或重点关注的指标、毒性，加快整个项目的开发进程。再者，密切关注新的临床试验数据及进展。例如可能的毒性、生物标志物以及药理学相关的检测指标，我们会从临床端再回溯到非临床方案设计，增加相关检测指标或关注点。最后，高质高效的交付。小核酸药物具有独特的分子特性、作用机制、动力学特征及毒性特征，针对其非临床评价具有很大的挑战，777永利总区医药具备丰富的项目经验、成熟的技术体系和“科研型CRO”的服务理念，既能想得到，更能做得到，并且在持续拓展和提升技术服务能力。 尤其是作为凯莱英医药集团旗下公司，我们与集团的上游CMC业务和下游临床业务可以实现多向赋能。虽然777永利总区业务聚焦在非临床板块，但借助于集团一体化项目，可以帮助我们加深对小核酸药物的化学修饰、递送、制剂等CMC端药学特征的理解，更深入的对药学特征带来的非临床评价的挑战和需求进行分析考量，比如不同修饰方式对应着不同的蛋白结合特性，会对核酸药物在循环系统中的稳定性、存续时间以及递送效果产生影响，进而影响体内的生物学效应。另外针对下游临床端例如注册、医学等工作，我们也可以通过技术支持和项目执行的合作关系，更早的理解临床端对非临床研究的关注点，通过非临床端的试验设计、执行和数据的分析解读，支持客户更好将项目顺延至临床。 Q5：随着越来越多的新型递送系统开发并应用到小核酸药物中，对非临床评价是否带来了新的挑战，解决策略是什么？ 谷元博士：比如AOC产品，作为一种基于“抗体偶联寡核苷酸”结构的新型药物，需要考虑连上抗体后产品的体内分布情况、检测技术的差异等，这些都会在方案设计及执行技术层面带来困难。此外，除了刚才说的抗体偶联，还有外泌体、穿膜肽、纳米载体、适配体等等，这些药学层面上新技术的更新迭代，也给非临床评价带来新的技术难度。面对这些困难，我们会通过跟申办方一起去合作研究，并从中总结和发现规律，为后续技术平台及评价体系的提升提供相应的经验。 Q6：从非临床CRO的角度，可以分享下近两年上游小核酸客户的需求有发生哪些变化吗？您对中国未来小核酸领域的展望是？
